【知藥學社原創整理】近5年國家局飛行檢查系列之偏差、變更、CAPA缺陷項匯總與分析

日期：2019/5/9

2019年4月21日知藥學社社委錢亮一篇《近5年國家局飛行檢查倉庫管理缺陷匯總》（點擊進入）在業界獲得好評，今天推出近5年國家局飛行檢查系列之第二篇偏差、變更、CAPA缺陷匯總及分析，希望對各位有所啟發和幫助。

知藥學社將會陸續推出系列文章，歡迎關注。

匯總與分析：LanBo

1、產品無菌檢查不符合要求

（1）多批次產品無菌進行復檢。注射用克林霉素磷酸酯（規格0.3g，批號17010601；規格0.25g，批號：17010603）首次無菌檢查不合格，企業未結合生產情況進行全面偏差分析，第二次無菌檢查合格后將成品放行。注射用伏立康唑（規格：50mg，批號：16080113）首次無菌檢驗不合格，未經偏差調查，重復無菌檢查合格后將成品放行。

點評：原則上重量（或裝量）差異、無菌、熱原（細菌內毒素）等項目是不允許復檢的，如需復檢，需排除實驗室操作等原因引起的不合格。未經調查就復檢，這質量受權人心得有多大！

（2）2017年8月23-25日停電期間，企業未對因培養溫度失控受影響的5批注射用克林霉素磷酸酯和2批注射用左卡尼汀的無菌檢驗結果進行全面的風險評估，也未重新取樣進行檢驗。

點評：8月份是每年最炎熱的月份之一，多天停電導致培養箱溫度失控，無菌檢驗有可能出現假陰性，可復檢進行調查確認。建議建立停電應急預案！

2、生產過程控制不符合要求

（1）車間無菌區塵埃粒子、沉降菌、人員進出的接觸碟的檢測結果，多次發生超警戒限、糾偏限或超標準情況，雖然部分進行了偏差記錄，但未進行全面的調查分析和風險評估，缺乏有效的糾正預防措施。

點評：這屬于偏差調查不充分導致的缺陷，應從人機料法環等方面去全面查找原因，CAPA措施應具可操作性（不可出現增強衛生意識、加大監管力度、加強維護等類CAPA措施），并對CAPA的有效性進行跟蹤。

（2）注射用克林霉素磷酸酯（規格：0.3g，批號：17010601）動態監測沉降菌檢驗原始記錄結果與質量負責人OA系統調取的《2017年1月生產車間監控異常登記表》中記錄結果不一致。

點評：這屬于檢驗數據真實性問題，因為這類檢驗項目用到的是一些無審計追蹤功能簡單的檢驗設備，較難查證，部分企業敢鋌而走險，但是常在河邊站哪有不濕鞋，取證無死角，別說OA系統，朋友圈都有可能給你找出點蛛絲馬跡！

3、鹽酸小檗堿年度質量回顧不符合要求

鹽酸小檗堿質量回顧報告中缺少生產環境、關鍵設備的確認；產品出現其他總雜質含量及成品水分含量波動較大時，未進行原因分析，無針對性的糾正與預防措施。

4、2017年度消炎止咳膠囊回顧分析報告內容不全，缺少穩定性考察情況等內容；對數據趨勢未運用統計學方法進行分析；對報告中表述的總收率波動較大的情況未開展相應的調查處理。

5、《2014年年度產品質量審核報告》中普魯卡因青霉素（批號1408153)溶劑殘留乙酸乙酯數據44ppm，與該批次偏差調查處理記錄中數值90ppm(內控標準為≤50ppm）不一致；普魯卡因青霉素（批號1401126)溶劑殘留正丁醇數據248ppm，與該批次偏差調查處理記錄中數值395ppm(內控標準為≤300ppm）不一致；另外，報告中顯示"普魯卡因青霉素溶劑殘留正丁醇1、2月份數據偏高、波動明顯，可能與提高投料量或工藝控制有關，應查找原因并采取措施"，但企業未在報告中闡述調查分析情況及糾正預防措施。

點評：部分企業的年度回顧報告中都有這么一句話，XX檢驗項目均在質量標準范圍內。然后就沒然后了，未對導致產品檢驗項目波動較大查找原因（雖然有時找不到根本原因）。

6、氨咖黃敏膠囊（170401、180201）中間產品含量實際檢測數據未達到內控標準，未進行OOS調查即放行充填。

點評：制定企業內控標準的意義何在？顆粒含量不合格的原因眾多，混合不均一、干燥過程主藥成分降解、未按要求取樣等等都有可能，通過OOS徹底調查評估風險后決定是否可放行至下一個工序，如果可以，適當加大下一工序的檢驗頻次！

7、氨咖黃敏膠囊3個批次成品（180201、170401、170502）未達到產量限度，質量部門未進行偏差處理。

點評：收率雖然是企業經濟考察指標，但收率出現異常，屬于偏差范疇，理應進行調查！

8、氨咖黃敏膠囊180408批混合粉的批記錄中，滅菌時間與現行工藝規程中滅菌時間不一致，QA未采取相應措施，直接放行。

點評：等…等，口服制劑滅菌嗎？雖然稱為“滅菌”，但是考慮口服制劑本身所處的潔凈級別，這“滅菌”的作用僅僅是降低微生物負荷，這“滅菌”參數屬于關鍵工藝參數，該參數異常應按偏差進行處理！

9、個別藥材檢驗出現OOS，未及時進行調查即進行復檢，如：砂仁（批號Y-1151-1501）含量檢測未進行系統適應性試驗，2015年5月6日第一次檢測不合格，未進行調查處理即復檢，復檢合格后放行。

點評：作為質量控制部，任何的復檢都需要有依據，不能因為已確定是未進行系統適用性試驗引起的檢驗結果不合格，就不需要記錄偏差？任何與產品生產質量相關的活動，不是你知我知就行，需要大家知！

10、沉香化氣丸（批號150701）批生產記錄中顯示其混合粉存放時限為50天（2015.5.18-2015.7.8），超過其規定的30天，企業未進行偏差調查和處理。

11、偏差管理不符合要求，如2017年8月生產的保胎靈膏粉（批號Q20170803、Q20170804）于2018年5月使用，存放時間超過企業規定的半年保存期，未進行偏差調查。

點評：此缺陷歸根結底是未按照SOP進行操作，根據ICH有效期的定義，超過有效期的中間產品不能再用于制劑，如果API生產商具有所有相關GMP歷史文件，以及更多的返工或再加工后API的穩定性數據，對超過效期的API進行返工或再加工是可以接受的（前提是符合注冊要求）。

12、液相色譜儀（SH-10-03）工作電腦的回收站中發現有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗系統適用性試驗數據。企業整改未針對防止刪除數據問題再次發生采取預防措施。

點評：未制定CAPA或制定的CAPA措施未能防止類似事件再次發生！

13、注射用水日常記錄的數據與儀器監測的數據出現偏離未及時調查原因。

點評：這條缺陷沒描述離線數據和在線數據偏離程度如何，一般離線數據和在線數據存在微小差異屬正常現象，較大偏離應調查原因。

14、企業變更管理臺賬中，對變更原輔料供應商等重要變更等級均評定為中度變更，與制定的變更管理規程不一致。

點評：此缺陷為未按變更管理規程執行，變更原輔料供應商應按照原輔料在工藝中起到的關鍵程度來評定！

15、變更控制不符合要求，如更換化驗室高效液相色譜電腦硬盤、調整胎靈片糖衣用料批消耗指標均未進行變更控制。

點評：區分計算機化系統中哪些是關鍵硬、軟件，哪些是非關鍵硬、軟件，關鍵硬、軟件都應該進行變更控制；糖衣片用料消耗指標調整會影響片劑的溶出度，應進行變更控制！

16、該企業2015年至今無偏差、OOS、CAPA報告情況。檢查組在檢查過程中發現企業在多方面存在問題，如標準管理、記錄管理等明顯的偏差，顯示企業在異常情況發現、處理等方面存在問題。

17、未能提供解郁安神顆粒2015年至今的超標結果、變更控制、偏差處理、采取的糾正與預防措施及自檢記錄。

18、自上次藥品GMP認證后，未填寫偏差、OOS結果、采取的糾正和預防措施等記錄。

19、偏差管理未得到有效落實，偏差臺賬無內容。

點評：業內常說一句話，“無偏差就是最大的偏差”！3C管理是保證產品處于持續穩定狀態的關鍵活動，是質量管理體系的實施和維護不可缺少的重要部分。

20、質量控制與質量保證存在問題，質量管理相關人員與其崗位職責不相適應。

（1）磁朱丸（批號：20151002）中間產品朱砂含量不符合內控標準要求，但檢驗人、復核人、審核人均按合格審核通過。

點評：這條缺陷不應該，形式主義的危害！

（2）前處理車間中間站2批首烏丸總混后的粉末顏色差別明顯；巴豆（報告單號：YL-201703-033）巴豆苷含量為0.87%，巴豆霜（報告編號：YL-201703-036，為報告單號：YL-201703-033的巴豆粉末25.7kg加7.10kg淀粉混合制得）含量為0.86%。企業未將上述情況識別為偏差，未啟動偏差調查程序。

21、1區燈檢室（編號：01-01-83），1號智能型全自動燈檢機（燈檢品種地塞米松磷酸鈉注射液，批號17070211）設備故障進行維修，無偏差報告和記錄。

點評：根據ICH關于偏差定義（偏離已批準的程序（指導文件）或標準的任何情況），設備故障屬于偏差范疇。

22、針對“成品檢驗和穩定性考察檢驗的電腦系統時間多次修改”，企業采取的整改措施為不準修改、加強培訓管理。企業對該缺陷發生的原因分析不到位，未對修改系統時間后檢查的穩定性考察數據進行對比分析風險評估，根據風險評估結果，采取相應的糾正預防措施進行糾正。

點評：糾正預防措施不合理，未能有效防止類似事情再次發生，應通過對計算機化系統進行三級權限管理來降低操作員犯錯的機會！

23、2017年，企業增加真空冷凍干燥機、二維混合機、四頭高速粉劑灌裝線，高速貼標機等設備；車間布局進行了調整，發生重大變更，為申報備案，做了相關的驗證，但質量管理部門未進行變更管理，無變更申請、變更記錄、變更后的評估、CAPA等變更控制內容。

24、未對廠房設施進行變更控制。如新建陰涼成品庫、將原陰涼成品庫改為試劑庫、將原常溫成品庫改為粗品庫、在液體庫中存放固體物料和建筑材料等均未進行變更控制。

點評：改造或增加設備/設施、改變設備/設施用途均屬于變更的范疇，應進行變更控制管理。車間布局進行了調整知道去做驗證，卻忘了按照變更控制管理，驗證部門接到這額外的工作量是不是一臉懵逼？補充一點，關鍵人員變更需到藥監部門備案外，內部還需有變更記錄！

25、檢查發現該公司2016年11月其最后購進的一批硫酸慶大霉素原料藥（批號：1404030，長治中寶制藥有限公司生產），因物料發放失誤用于生產，發現后未及時采取糾正措施，套用之前已檢驗合格的煙臺只楚藥業有限公司生產的硫酸慶大霉素原料藥（批號：160610265）偽造煙臺只楚藥業有限公司的400個十億單位的增值稅發票、留樣記錄、出入庫臺賬、檢驗報告單、4批硫酸慶大霉素片（批號：161103、161104、161105、161106）的批生產記錄等一系列票據及記錄。經抽樣檢驗，目前發現硫酸慶大霉素片（批號：150801）檢驗不符合《中國藥典》標準。

點評：這工作量，高層不授意還真搞不定！

26、對廣西壯族自治區食品藥品監督管理局所抽檢的復方桔梗麻黃堿糖漿（Ⅱ）不符合規定的原因未進行系統性調查。企業未能結合原料穩定性數據、品種工藝、原料、檢驗數據和產品穩定性考察數據等進行深入的調查分析，而是簡單定性為供應商提供的原料穩定性存在質量問題。

點評：未對藥品抽查出現的不合格結果，結合原料穩定性數據、品種工藝、原料、檢驗數據和產品穩定性考察數據等進行深入的全面調查。先排除自身的原因，再找供應商的問題！

27、偏差管理系統未能有效運行。液相色譜檢驗員遇到邊緣或者可疑數據，自行評估后重新實驗，未進行相應的偏差處理和糾正、預防措施。

點評：典型的隱而不報。

28、氨咖黃敏膠囊（批號：161001，理論批量：350萬粒）產品中試過程中，原料咖啡因的投料量計算有誤；成品檢驗報告中咖啡因的含量為107.1%，而企業規定的內控標準含咖啡因應為標示量的93.0%-107.0%（法定標準含咖啡因應為標示量的90.0%-110.0%），企業未按偏差程序進行調查，也未進行相應風險評估。

點評：如果產品標簽上是法定標準，經過以下評估，如符合要求，原則上是可以放行的。第一、收集歷史數據進行分析，確定本次超內控標準是偶然誤差而非系統誤差。第二、對本次超內控標準進行偏差調查，找出原因，并制訂糾正和預防措施，必要時可重點留樣該批產品，關注穩定性數據，必要時根據穩定性數據隨時召回該批產品，評估產品放行的風險較小，可接受！

29、生產工藝及批量變更未進行相關研究

（1）催化劑精制工序由6000分子量的超濾膜變更為10000分子量的超濾膜包，無驗證數據支持此變更。

（2）催化劑超濾工序中重復超濾，未進行相關驗證研究。

（3）主體膠純化及精制工序變更濾芯組合，由濾芯變更為濾餅，除菌過濾工序材質由PVDF變更為PES，未進行相關驗證研究或驗證數據不充分。

（4）溶解液批量由2萬瓶變更至4萬瓶，未進行相關驗證研究。

30、企業復方板藍根顆粒生產批量由5萬袋變更為48萬袋，提取設備變更前使用一個提取罐，目前使用四個提取罐生產，未進行變更控制，且未對變更的批量進行風險評估和工藝驗證。現場檢查時固體制劑車間復方板藍根顆粒制粒（批號161203）批生產指令為：計劃批量30.6萬袋，與工藝規程規定的批量48萬袋不符，未進行相關的變更管理。

31、2016年7月，頭孢克洛顆粒（0.125g規格）的投料損耗增投值從1%變為3%，投料量由101%調整至103%，未執行變更控制程序。企業解釋因YL-44-1607006批頭孢克洛原料粒度變化導致過篩損耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考慮加強對頭孢克洛原料的質量控制。

32、涉嫌擅自改變生產工藝。2013年11月24日生產的硝酸毛果蕓香堿滴眼液（10ml：0.1g，批號13110401）未按現行生產工藝規程規定的批量（3萬支、5萬支）生產，實際生產批量為9萬支；企業滴眼劑生產由非無菌工藝變更為無菌工藝，內包材聚丙烯瓶的滅菌方式由環氧乙烷滅菌改為Co60輻照滅菌，未納入變更管理；2013年12月1日起處方中的磷酸鹽緩沖劑變更為氫氧化鈉、EDTA-2Na，目前尚未提出補充申請。

33、在未研究和評估輻照滅菌對產品質量影響的情況下，2013年至2014年期間，企業將直接入藥的中藥藥粉濕熱滅菌變更為60GO-γ射線輻照滅菌，且無變更控制記錄。

34、該企業在未開展變更風險評估及相關驗證研究、未按規定履行變更控制程序的情況下，改變奧拉西坦原料藥精制工藝，并進行生產

點評：按照《已上市化學藥品變更研究指導原則（一）》，增加生產批量應經驗工藝驗證，變更無菌工藝、滅菌方式、處方變更、生產工藝變更需進行變更控制評估、相關研究及備案。

35、頭孢克洛顆粒存在質量風險隱患。

（1）2015年9月廣東省梅州市梅江區食品藥品監督管理局市場抽檢發現該企業頭孢克洛顆粒20140602批含量不合格，企業在調查不充分的情況下即推斷不合格原因為流通環節儲存不當。2015年11月廣東省汕尾市食品藥品檢驗所檢驗又發現20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企業聲稱相關記錄及資料已被天津市濱海新區市場和質量監督管理局調走，現場未能提供。

點評：這是典型的偏差調查不充分缺陷，先從企業內部生產、檢驗、貯存等方面自查開始，排除各方面的原因后，可暫且推斷由流通環節儲存不當引起產品不合格，但3月前的一個批次也出現同樣問題，這顯然不是一次偶爾事件，偏差的嚴重程度應升級！

36、頭孢克洛顆粒（0.25g，批號：20150501）持續穩定性考察9個月時間點含量檢測結果為89.57%，低于質量標準（90.0%-110.0%），企業未開展調查。企業表示該批產品12個月、18個月含量檢測結果符合規定，分別為91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中顯示企業認為該批產品存在安全隱患，決定實施召回。

37、批號為20130922的血栓通注射液穩定性考察試驗中第3月數據出現偏差，但企業未給予關注和調查。

38、企業未能及時、有效的召回存在安全隱患的產品

2015年9月該企業自檢發現三個批次（批號：140901、140902、140903）產品第12個月長期穩定性試驗有關物質不合格，企業啟動OOS進行調查，但直到2016年3月檢測到第18個月的有關物質不合格后，才啟動主動召回。

點評：任何批次長期穩定性試驗數據出現異常（第38條還是三個連續批次），啟動OOS調查后，如認定檢驗結果，應及時召回存在安全隱患的相關批次產品！

39、胞磷膽堿鈉（批號：3A22160312）紅外鑒別光譜圖在1400-500cm-1波數范圍與對照圖譜有明顯差異，企業未進行OOS調查。

點評：該企業質量控制和質量保證存在嚴重問題！

信息來源：知藥社區